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MRT-Kontrastmittel für Neuroimaging (bildgebende Verfahren in der Neurowissenschaft)

In der Kognitiven Neurowissenschaft gehört die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) zur gängigsten nicht-invasiven Methode für die Darstellung von Hirnaktivität. Die funktionelle Magnetresonanztomographie basiert auf dem sogenannten BOLD-Signal (Blood Oxygen Level Dependend), das die neuronale Aktivität jedoch nur indirekt misst. Durch die Kopplung neurovaskulärer und hämodynamischer Effekte ist die Interpretation des BOLD-Signals schwierig. Trotz großer Fortschritte im Verständnis der neurophysiologischen Grundlagen des fMRT-Signals bleibt die exakte Beziehung zwischen dem gemessenen BOLD-Signals und dessen zugrundeliegender neuronalen Aktivität unklar.

Eine notwendige Weiterentwicklung der fMRT ist daher die Herstellung von Kontrastmitteln, die neurophysiologische Änderungen direkt anzeigen. Diese „schlauen“ Kontrastmittel (SCA) reagieren auf Änderungen im Gehirn, die in direktem Zusammenhang mit neuronalen Prozessen stehen. Es wurden bereits verschiedene Sensormoleküle vorgestellt, die in der Lage sind, bestimmte Ionen oder Neurotransmitter anzuzeigen.

Unsere Forschung konzentriert sich auf das Design und die Herstellung von Molekülen, die auf paramagnetischen Metallkomplexen basieren. Diese Stoffe können Kalziumfluktuationen und Änderungen der pH- oder Neurotransmitterkonzentrationen anzeigen. Einige dieser Kontrastmittel arbeiten lokal in bestimmten Hirnstrukturen und helfen so, deren Funktion aufzuklären. Im Rahmen dieser Forschung entwickeln wir ebenfalls Methoden (in vitro, in vivo und ex vivo) für die Bewertung neuer Kontrastmittel.

Kalziumempfindliche Kontrastmittel

Unseres Dendrimer-basierten kalziumempfindliche Kontrastmittel, das kürzlich auf dem Titelblatt in Chem. Commun. veröffentlicht wurde
Kalzium ist ein unverzichtbares Metallion für die neuronale Signalweiterleitung. Die Möglichkeit, Kalziumfluktuationen mit Hilfe von MRT verfolgen zu können, ist von großer Bedeutung für die biomedizinische Forschung. Daher entwickeln wir MRT-Sensoren mit integrierten Kalzium-Chelatbildern, deren Aktivität im MRT verfolgt werden können. In Folge der selektiven Wechselwirkung dieser Moleküle mit Kalzium-Ionen kommt es zu Änderungen ihrer magnetischen Eigenschaften, die im MR-Kontrast sichtbar werden. Zur Evaluierung der neuen kalziumsensitiven SCAs verwenden wir verschiedene MR-Kontrastmechanismen, um die Änderungen der Kalziumkonzentration im Gehirn bestmöglich verfolgen zu können. Wir verwenden:
a) paramagnetische Gadoliniumkomplexe, welche für T1-gewichtete MRT-Sequenzen optimiert sind. Durch die Interaktion mit Kalzium kommt es zu einer Änderung der Hydratationsnummer, was zu einem neuen Wert für Relaxivität und einem veränderten MR-Kontrast führt.
b) paramagnetische Metallkomplexe, die nicht auf Gadolinium basieren und auf Kalzium mit einer Veränderung des sogenannte Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST) reagieren.
c) eine breite Auswahl von Lanthanidekomplexen mit integrierten Fluoratomen. Diese Art von SCAs beruht auf dem „paramagnetic relaxation enhancement effect“ (PRE) und ist für 19F MRT geeignet.

Neurotransmitterempfindliche Kontrastmittel

Die Möglichkeiten von SCAs könnten durch die Verwendung von Molekülen, die sensitiv für Neurotransmitter sind, enorm erweitert werden. Solche MRT-Sensoren interagieren mit definierten Aminosäuren in Neurotransmittern und lassen sich im MR darstellen. Die Entwicklung dieser SCAs ist jedoch sehr anspruchsvoll. Wir verwenden gängige Methoden der Wirt-Gast-Chemie, um die effektive Erkennung zwischen Wirt SCA und Gast Neurotransmitter zu erreichen. Momentan benutzen wir Kronenether als Rezeptor, der mit den gewünschten Aminosäuren in Wechselwirkung tritt. Die MRT-Signaländerungen werden mit den gleichen Kontrastmechanismen detektiert wie sie für die bereits genannten SCAs beschrieben wurden.

Zielspezifische, anatomische Kontrastmittel

Zielspezifische Kontrastmittel verbreiten sich lokal im Gewebe und erlauben so eine dreidimensionale Darstellung. Im Gegensatz zu den SCAs ist die Modulation ihres MR-Signals nicht abhängig von Änderungen in der Mikroumgebung. Stattdessen akkumulieren sie in der gewünschten Hirnregion durch Bindung an spezifische Rezeptoren und geben somit Aufschluss über dessen Funktion. Wir entwickeln Moleküle mit Liganden, die eine spezifische Wechselwirkung mit entsprechenden Rezeptoren (z.B. Avidin/Biotin als das Rezeptor/Ligand-Paar) erlauben und somit eine multimodale Visualisierung mit MR und optischen bildgebenden Verfahren erlauben. Darüber hinaus verstärken wir das Signal durch die Kopplung der MR-Kontrastmittel mit Carrier-Molekülen wie zum Beispiel Dendrimeren. Unser Baukasten-Prinzip ermöglicht zielspezifische, multimodale Kontrastmittel mit deutlich stärkerem MR-Signal und hoher räumlicher Auflösung.

Last updated: Donnerstag, 16.03.2017